秦二世二年闰九月，楚怀王在派上将军宋义、次将项羽、末将范增率大军北上救赵的同时，又令沛公另率一路兵马向西攻城略地，并向各路将领们约定：谁先攻入关中（关中地区指函谷关以西、散关以东、萧关以南、武关以北的渭水流域的“八百里秦川”），谁就做关中王。
当时，秦兵势力强大，经常乘胜追逐并打败义军，楚将中没有人认为先入关中是件有利的事。唯有项羽怨恨秦军击溃项梁的军队，杀死叔父项梁，因而自告奋勇，愿与沛公一道西进攻入关中。然而，楚怀王的诸位老将们都说：“项羽为人勇猛凶残，在攻克襄城后屠城，把城中的人都活埋了；他所经过的地方，无不遭到残杀毁灭。况且楚军曾多次轻率地主动进军出击，此前的陈胜、项梁都因此而失败。不如另派一位宽厚的长者，用正义来号召百姓，率兵西进，向秦地父老讲明伐秦的道理。秦地的父老兄弟们苦于秦帝的暴政，已是很久的了。今日如能选得宽厚的长者，不侵暴百姓，关中是可以攻下的。项羽为人凶残，不可派遣。唯独沛公向来是位宽厚大度的长者，可派遣他率兵西进入关。”
就这样，楚怀王终于没有答应项羽西进入关的请求，而是派沛公向西攻城略地，收纳原陈王、项梁部下被击溃的失散兵卒。
秦二世二年闰九月，沛公率师从砀县出发，到达成阳（今山东-城县东南），在杠里（在成阳南面）与秦军对垒布阵，击溃两支秦军部队。楚军又出兵攻击秦将王离，也大获全胜。
秦二世三年二月，沛公领兵西进，在昌邑遇到彭越。彭越帮助沛公攻打昌邑，未能攻下。沛公领兵继续西进，彭越没有跟从，留在当地与秦军作战。后来彭越在楚汉战争中归属刘邦，战功卓著，这里对彭越的身世介绍如下：
彭越是昌邑（今山东金乡县西北）人，表字仲，曾在巨野泽（亦名大野泽，在今山东巨野县）中聚集一伙人做强盗。陈胜、吴广起义后，同伙中的少年对彭越说：“如今众多豪杰群起叛秦，你可以立起旗号，我们也效法他们举事。”
“两龙刚刚相斗，还是暂且观看等待一下吧。”彭越答。
一年过后，大泽中相聚的少年已有一百余人。他们一同来到彭越面前对他说：“请您做我们的首领。”
“我不想与诸位做这种事。”彭越答。
少年们一再勉强彭越，彭越这才答应。同时，与少年们约定：明日早晨日出时到指定地点集合，不按期到达者斩首。
第二天清晨，有十余人未能按时到达。最后一名来到时，已是中午。这时，彭越抱歉地对众人说：“我年纪已大，诸位勉强我做了首领。今日迟到的很多，不可以全都诛杀，只诛杀最后到达的一位。”说完便下令军校将那人拉出斩首。这些做惯了强盗的少年，平日松散惯了，哪里见过这种场面，便不以为然地笑着求情说：“何至于这样，以后不敢就是了。”
彭越没有理会众少年的求请，当即将最后到达的那个人拉出来斩首。然后设立土坛，用那个人头祭祀，向部下众人宣读了军令。众人哪里见过这种场面，无不大为惊讶，因而畏惧彭越，都不敢抬头看他。于是，彭越带领这伙人攻城略地，收纳各路被击溃的义军士卒。当他这次在昌邑遇到沛公时，手下已聚集千余人。
沛公率大军西征，在昌邑与秦军交战不利，后退至栗县，遇到魏将刚吾侯，将他的军队夺了过来，约有四千余人。两军合在一处，与魏国将领皇欣及魏国的申徒武蒲的军队联合攻打昌邑，仍然未能攻下。沛公率军西进，路过高阳。高阳看守城门的吏卒郦食其（yījī）求见沛公。
郦食其是陈留高阳人，好读书，但穷困失意，家贫如洗。为穿衣糊口度日，做了里正手下看门的小吏。然而，县中的豪杰都不敢役使他，县里的人都称他为放荡不羁的狂生。
陈胜、项梁等人起义后，义军诸将领为攻城略地而路过高阳的有数十人，郦生听说这些将领大都气量狭小，喜好繁文缛节，自以为是，听不进大度之言，便深深地躲藏起来。后来闻听沛公到陈留近郊攻城略地，而沛公部下的一名骑兵恰好是郦生同里中的青年，当时沛公正时时打听邑中有哪些贤士豪杰。骑兵回家探亲，郦生问青年：“我听说人沛公傲慢而看不起人，但多有深谋大略，这正是我愿意结交的人，可是无人替我介绍。你如果见到沛公，就说‘同里中有一名叫郦生的，年纪六十余岁，身长八尺，人家都称他为狂生，他自己却说自己并非是狂生’。”
青年人说：“沛公不喜欢儒学，宾客有戴儒生帽子前来的，他总是取下‘儒冠’往帽子里撒尿。与客人谈话，常常破口大骂。您不可以用儒生的身份前往游说。”
郦生说：“您只管照我说的去讲。”
青年骑士回到部队后，果然把郦生所嘱托的话一五一十地向沛公作了汇报。
沛公到达高阳，派人召见郦生。郦生到达后，入舍拜见。这时沛公正坐在床上，叉开双腿让两名女子为他洗脚。郦生见沛公如此接待自己，傲慢无礼，也就只深深地作个揖，没有下拜，开口说道：“足下是想要帮助秦朝攻打诸侯呢，还是想率领诸侯灭亡秦朝呢？”
“混帐儒生，天下人共苦于暴秦已是很久的了，所以各路诸侯才相继攻打秦朝，怎说帮助秦攻打诸侯？”沛公见郦生问得荒唐，便如此破口大骂。
“如果是一定要聚集徒众，兴义兵诛伐无道暴秦，就不应以无礼的态度接见长者。”
郦生所回敬的这句话，使沛公感到来者出言不凡，深感方才是自己失礼，便马上停止洗脚，起身提衣请郦生坐在上首，向郦生赔礼道歉。郦生于是向沛公谈论起六国纵横的形势。沛公闻言很高兴，招待郦生吃饭。饭后，沛公问郦生：“当今形势，应制定怎样的计策？”
“足下起兵时是未经训练的乌合之众，又收纳各地散乱的士卒，至今不满万人。以这一点点的力量想直接攻入强大的秦朝，这岂不是人们所常说的去触摸虎口吗？陈留这个地方，是天下要冲，为四通八达的战略要地。现在城中又有很多积存的粮食，县令同我的关系很好，请允许我奉您的命令前往游说，使令他归属足下；即或是不听从，足下也可以发兵攻城，我在城中作为内应。”
于是，沛公派郦生前往，自己率大军紧随其后，终于降服陈留。沛公封郦食其为广野君。
郦食其又劝说他弟弟郦商，带领几千人跟随沛公向西南攻城略地，而郦生则作为沛公的说客，经常乘车马出使于各诸侯之间。
秦二世三年三月，沛公得到陈留城中秦朝的存粮，又得到郦商的几千人马，以郦商为将，统率陈留士兵，一道进攻开封城，但未能攻下。沛公率兵西进，与秦将杨熊交战于白马，又交战于曲遇（今河南中牟县东）东，大破秦军。杨熊逃至荥阳，秦二世派使者将杨熊斩首示众。
同年四月，沛公乘胜南下攻打颍阳（今河南许昌市西南），攻克后屠城。此时，沛公与张良暂别后再度相遇。由于得到张良的协助，占领了韩国的 辕（Huányuán）。辕是山名，在今河南偃师县东南，山路盘旋，形势险峻，是一处有名的要隘。
当时，赵国的偏将司马卬正想要渡过黄河，进攻关中。沛公便北上进攻平阴（今河南孟津县东北），横渡河津（指黄河渡口）。南下，在洛阳（今河南洛阳市东北）东与秦军交战，不利，又退回阳城。这时，张良带兵随从沛公，沛公令韩王韩成守卫阳翟，与张良一道南下。从此，张良便一路跟随沛公，为沛公出谋划策，直到兵入咸阳。
同年六月，沛公与秦南阳郡守吕 （yǐ）交战于举（今河南鲁山县东南）东，击破秦军，攻占南阳郡的土地，南阳郡守吕 败逃，退守宛城。沛公见宛城不易攻下，便带兵绕过宛城向西进发，张良劝谏说：
“沛公虽想急速入关，然而秦兵尚强，拒险抵御。今日如不攻下宛城，宛城的秦军从后面攻击，强秦又在前面阻击，这是很危险的。”
于是，沛公夜间率军从小路返回，更换旗帜，天亮时将宛城重重包围起来。南阳郡守吕 见大势已去，想要自刎，他的亲信门客陈恢说：“要寻死还早着呢！”陈恢出城求见沛公，说道：“我听说足下受楚怀王的约定，先入咸阳者为关中王。今足下停留在这里攻城，要知道宛是大郡的都城，连城数十，人民众，积蓄多，守城的官吏都以为投降后也必定难逃一死，所以都坚守城池。如今足下整日攻城不已，士卒死伤必定很多；若领兵离开宛城，宛城守军必定随后追击。如此，足下前面会失去先入咸阳的机会，后面又有宛军的忧患。为足下着想，莫如明约投降，封南阳郡守为侯，仍让他留守南阳，您可以带领宛城的士兵一道西进。那些尚未降服的城池，听到这一消息后，一定会争相打开城门恭候足下。这样的话，足下一路便可以畅行无阻了。”
“讲得好。”沛公在称道后，以南阳郡守吕 为殷侯，封陈恢为千户。沛公引兵西进，所过城邑没有不降服的。到达丹水（县名，在今河南淅川县西南，丹水北岸），高武侯戚鳃、襄侯王陵也在西陵（今湖北宜昌市西）归降。回攻胡阳（今河南唐河县西南），遇到番君吴芮的偏将梅铜，同他们一起降服了析（今河南西峡县）、郦（今河南南阳市西北）。沛公派魏人宁昌到关中活动，宁昌一时尚未回来。这时，章邯已率秦军投降项羽了。
此刻，咸阳城中的中丞相赵高为专断秦国大权，恐群臣不服，“指鹿为马”。章邯军败，赵高恐秦二世发怒，诛杀自己，便设计将秦二世杀死，立子婴为秦王。
同年八月，赵高杀死秦二世后，派人前来沛公处联系，想要同沛公约定分关中为王。沛公以为这是个阴谋，便采用张良的计策，派郦生、陆贾前去说服秦军将领，用厚利引诱秦将，麻痹秦军，趁此机会袭击武关（今陕西丹凤县东南丹江上），大破秦军，沛公得以率大军进入武关。
同年九月，秦王子婴杀赵高。沛公想要以两万士兵攻击驻扎在峣（yáo）关（旧址在今陕西商县西北）的秦军。张良对沛公说：“秦兵还有较强的实力，不可轻敌。我听说峣关的秦军守将是个屠户的儿子，市俭容易用金钱收买。愿沛公暂且留在壁垒中，派人先行，准备五万人用的粮食，在各个山头上多张设旗帜，作为疑兵，同时派郦食其携带贵重宝物来收买秦军将领。”
秦军守将接受宝物后，果然表示叛秦，并且说要与沛公联合一道西进袭击咸阳。沛公想要听从秦将的动议，张良说：“这只是秦将想要叛秦，恐怕秦军士卒不听从。如果士卒不听从，那就必定很危险，不如乘秦将懈怠的时机袭击秦军。”
沛公采纳张良的计谋，领兵绕过峣关，翻越蒉（kuì）山，在蓝田（今陕西蓝田）与秦军再战。同时，又多设疑兵旗帜，下令所过之处不得掠夺百姓，秦民无不欢喜，秦军懈怠，因而大败秦军于蓝田。
公元前206年10月，沛公率大军进驻霸上。霸上在今陕西西安市东，是古代咸阳、长安即今西安市附近的军事要地，因地处霸水西面的高原上而得名。此时，秦都咸阳已成为起义军的囊中之物。沛公派人敦促秦王子婴投降，秦王子婴见兵临城下，秦王朝大势已去，便乘白车素马，脖子上套着绳索，封存皇帝的玉玺和符节，在轵道旁下车向以沛公为首的农民起义军投降。
秦王子婴向沛公投降，标志着秦王朝在秦末农民起义军的打击下，已经正式灭亡。
沛公在接受秦王子婴的投降之后，便率领着这支由东方而来的十万大军，向西进发，兵不血刃地首先开入了秦都咸阳城。
