汉高帝五年，黥布归附汉王刘邦。同年，参与了垓下会战。刘邦即皇帝位，正式分封黥布为淮南王，都于六，封地辖有九江、庐江、衡山、豫章四郡的土地。在异姓诸侯王中，以淮南王黥布的封地和人口为最多，具有较强的势力。
汉高帝七年，黥布到陈县朝见高帝，楚王韩信被擒。
汉高帝八年，黥布到洛阳朝见皇帝。
汉高帝九年，黥布到长安朝见皇帝。
待到汉高帝十一年冬，吕后与相国萧何用计谋杀死淮阴侯韩信。同年夏，梁王彭越又被诛杀，并将彭越的尸体剁成肉酱，分赐给诸侯。当彭越的肉酱被送至淮南国时，黥布正在郊外打猎。黥布见到罐子里的肉酱，大为惊讶，顿生兔死狐悲之感。黥布与韩信、彭越都参加了秦末农民大起义，在楚汉战争中，都是独当一面的统兵将领，实力很强，是刘邦击败项羽所依靠的主要力量。没有这三支力量，刘邦是不可能打败项羽的。三人有着类似的经历，在楚汉战争中都发挥过重要的作用，又都不是汉王的嫡系部队，是汉王联合反楚的主要对象，确实是“同功一体之人”。因此，黥布见韩信、彭越接连被汉高帝所诛杀，他怎能不恐惧万分？
黥布在见到彭越的肉酱后，自知大祸即将临头，便暗中派人集结并部署军队，侦察邻近郡县的动静，以防意外情况的发生。
这时，一件意外事情的发生，导致了黥布的起兵反叛。
黥布有个宠幸的爱妾，偶然患有小病，请医师诊治。医师的家同侍中大夫贲赫的家门相对。爱妾多次到医师家看病。贲赫以为自己是淮南王的侍中，向医师送了很贵重的礼物，随爱妾在医师家饮酒。一次，爱妾在侍奉淮南王时，闲谈中谈到贲赫，称他是个忠厚老实的人。黥布听爱妾称赞贲赫，见爱妾谈话时的表情，心中产生疑惑，便很不高兴地问道：“你怎么知道他是个忠厚老实人？”爱妾便把贲赫向医师送礼并且同在医师家饮酒的事，一五一十地向黥布述说了一番。谁知黥布听后醋意大作，怀疑爱妾与贲赫有淫乱行为。
贲赫是黥布身边的近臣，很快便得知淮南王为饮酒一事发怒，十分恐惧，便推托有病，不再到府中履行公务。黥布为此更加恼怒，想要逮捕贲赫。贲赫感到大难即将临头，为免遭一死，决定上告黥布谋反，并连夜逃出城中，乘坐驿车星夜直奔长安。黥布发现贲赫逃走，立即派人追赶，但没有追上。贲赫到达长安后，上书告发黥布有种种谋反的迹象，可以在发动叛乱前将他诛杀。汉高帝看过贲赫告发黥布的上书，将此事告知相国萧何并询问对策，萧何说：“黥布不应当有这样的事，恐怕是仇家有意诬陷他。请先把贲赫拘禁起来，再派人侦察淮南王的情况。”
黥布确实在聚结部队，而贲赫的出逃，黥布便怀疑他已经把淮南国中的秘密情况，向皇帝进行告发；待到朝廷使者来到淮南国，黥布认为贲赫确已向朝廷告密，便将贲赫一家人杀死，起兵反叛朝廷。朝廷得到黥布反叛的报告，汉高帝赦免了贲赫，任命他为将军。
黥布原是项羽部下勇冠全军的猛将，所辖有的封地又大，且已经营多年，如今举兵反叛，汉高帝不能不分外重视。高帝得到黥布反叛的消息，立即召集诸将领商讨对策，他向诸将问道：“黥布已举兵反叛，对他应如何处置？”
“发兵出击，坑杀这小子算了，他能成什么气候！”众将领回答说。这时，汝阴侯夏侯婴把原楚国的令尹召来，向他询问对策。令尹说：“他本来会造反的。”
“皇上割地封他为王，赐爵位使他显贵，他因此得以南面称孤，做大国的国王，如今为什么要反叛？”夏侯婴问。
“去年杀了彭越，前年杀了韩信，他与彭、韩等人的情况极为相似，三者可以说是同功一体之人。彭、韩的被杀，使他怀疑大祸将要降临到自己的头上，所以他就造反了。”
夏侯婴同楚令尹交谈过后，向汉高帝进言说：
“我原来的门客、原楚国令尹薛公，这个人很有计谋，可以向他询问讨伐黥布的对策。”
汉高帝召见薛公，询问讨伐黥布的对策，薛公回答说：“黥布反叛是不足为怪的。如果黥布出于上策，山东六国的故地就不是汉朝所有了；如果出于中策，谁胜谁负的命运尚未可知；如果出于下策，陛下便可以高枕而无忧了。”
“什么是上策？”汉高帝问。
“向东攻取吴国，向西攻取楚国，同时兼并齐国，夺取鲁地，再乘胜向燕国和赵国发出一道文书，牢固地守住上述这些地方，山东六国的故地就不是汉朝的了。”
“什么是中策？”汉高帝又问。
“向东攻取吴国，向西攻取楚国，兼并韩国，夺取魏地，据有敖仓的粮食，封锁成皋的要道，谁胜谁负的命运就不好说了。”
“什么是下策？”汉高帝再问。
“向东攻取吴国，向西攻取下蔡，把贵重的东西放到南越，在自己不利的时候投奔长沙王，如此陛下只管安稳地睡觉，可以安然而无事。”薛公一连回答了汉高帝的三次发问。高帝见薛公分析得条条是理，又进一步问道：“黥布究竟会采用哪一条计策？”
“采用下策。”薛公答。
“黥布为什么会不用上策、中策而采用下策？”高帝问。
“黥布原是修建骊山陵墓的一名刑徒，自己做了大国的国王，这都是为着自己，而不懂得为百姓着想，考虑到子孙后代。所以说他一定会采用下策。”薛公答。
汉高帝称赞薛公讲得很好，封他千户。
黥布的反叛，是汉王朝政权建立后所面临的一次严重的挑战，因而汉高帝在反击之前不得不在战略上做出充分的筹画。然而，在采取军事行动之前，汉高帝却病倒了。按以往的惯例，汉高帝当然要率大军亲自东征；但时时作痛的病体使他感到难以亲临前线，便想要派太子刘盈代表他担任讨伐叛军的主帅。消息传出后，太子门下的四位原来隐居于商山的年长门客东园公、绮里季、夏黄公、角里先生即所谓“商山四皓”得知这一消息后，便在一起商量道：
“我们来到太子的门下，是想要保全太子；如果派太子担任讨伐叛军的主将，事情就危险了。”
为解决这个难题，四人便去找太子的舅父建成侯吕泽，对吕泽说道：“太子领兵与叛军作战，如果立有战功，那权位也不能再超过太子；如果无功而还，那从此就要遭受祸患了。况且同太子一同出征的将领们，过去曾经是同皇上一道平定天下的猛将。如今使令太子统领他们，这无异于让绵羊来统领狼群，是不会听从太子的调遣，为太子而卖力的，如此太子必定不能建立战功。我听说‘爱其母必抱其子’，如今戚夫人日夜侍奉皇上，赵王如意经常被戚夫人抱到皇上的面前，皇上也说‘终究不能让我那个不才的儿子（指太子刘盈）位居于我所喜爱的儿子（指赵王如意）之上’。很明显，这是要以赵王来替代太子为继嗣了。您为什么不急速请吕后找个机会在皇上面前哭泣着说：‘黥布是天下的猛将，善于统兵作战。诸将都是陛下以前的同辈，您使令太子统领这些人，无异于使羊统领狼，不会有人肯为太子卖力的。况且使令黥布得知这一情况，就会大张旗鼓地向西进犯。皇上虽然有病，可以勉强乘坐在卧车之中，仰卧而监督将领们，将领们谁敢不尽力作战？如此皇上虽然劳苦，但为了妻子儿女，还是得勉强地尽力而为啊。’”于是，吕泽当夜便去见吕后，把太子四位门客教给他的那番话讲给吕后，吕后又寻找机会在汉高帝面前把吕泽转告他的那番话哭泣着说了一遍。汉高帝听吕后这么一讲，便安慰她说：“我也认为这小子不足以派遣，还是老子再走一趟吧。”
于是，汉高帝亲自统率大军向东进发，留守的大臣们，都相送到郊外的灞上。留侯张良当时患病，也勉强起身相送到曲邮（今陕西临潼县东），临别时对汉高帝说：“我本应随从，无奈病情太重了；楚人勇猛凶悍，望皇上不要与楚人争锋。”
接着，张良又趁机向皇上说：“应任命太子为将军，监领关中的部队。”
“子房，您虽病重，也要勉强地辅佐太子啊。”高帝也向张良嘱托说。
当时，叔孙通任太子太傅，留侯张良兼任太子少傅职务。
黥布在举兵造反之初，对他部下的将领们说：“皇上已经年老了，心里厌战，这次必定不能亲自前来。他所能派遣的将领们，我只怕淮阴侯韩信和梁王彭越，可如今他们都死了，其余的都不足畏惧。”
黥布举兵造反后，果然像薛公所说的那样，向东进攻荆国。荆王刘贾与黥布的部队交战，未能取胜，逃往富陵（今江苏盱眙县东北），被黥布的军队所杀。荆王的部队都被黥布所劫持，黥布又渡过淮河进攻楚国。楚国发兵与黥布在徐（今江苏洪泗县南）、僮（今安徽泗县东北）之间交战。楚国把军队分为三支部队作战，想要以此来相互支援，出奇制胜。有人向楚国将领建议：“黥布善于用兵，百姓向来都畏惧他。况且兵法上说：诸侯在自己的国土上同敌人作战，稍有不利便容易逃散。如今把部队分为三支，他们打垮我们一支，其余的两支便都会逃跑，哪里会相互救援？”楚国的将领没有听取这一建议。黥布果然击溃其中的一支部队，其他两支部队也都随之瓦解了。
黥布乘胜向西推进，在蕲县西面与汉高帝所统率的大军相遇于会 （乡名，在今安徽宿县东南）。黥布所统率的部队十分精锐，高帝固守于庸城。在壁垒之上，高帝瞭望黥布列阵如同项羽的军阵，勾想起十多年前与项羽争战时令人胆战心寒的一幕幕往事，心里很是厌恶。汉军的壁垒与黥布的军阵相距颇近，当黥布布阵完毕后，在阵前抬头向汉军壁垒望去，恰好同城楼上的汉高帝打个照面。汉高帝似乎带有几分深情地高声向黥布喊道：“将军何苦要造反？”汉高帝这句明知故问、言不由衷的问话，意在瓦解黥布和他部下将士的士气。而正在气头上的黥布，却愚蠢而鲁莽地正中高帝的计策，喊道：“想做皇帝罢了。”
汉高帝也没有想到黥布竟会如此蔑视地回答，便破口大骂黥布。黥布的这句话，不仅激怒了汉高帝，高帝部下的一些老将们也被黥布的狂妄无礼所激怒，况且这又是在皇帝面前逞能立功的大好机会，因而壁垒上汉军将士个个义愤填膺，在高帝的命令下达后，一齐以排山倒海之势冲向黥布的军阵。
愚蠢而鲁莽的黥布，自恃作战勇猛无敌，没料到自己脱口而出的“想做皇帝罢了”这句话，立即把汉军的士气发动起来，可谓是惹火烧身。黥布的精锐部队是汉军不可以比拟的，他所布的军阵也无可挑剔，然而汉军的士气高涨，而自己军队的士气却是一如平常，因而交锋之后，黥布的军队立即被冲垮，兵败如山倒。在汉军勇猛的攻击下，黥布的部队节节败退，溃不成军，遭到了惨重的失败。
黥布在举兵反叛后，已占有荆国、楚国，形势对他是颇为有利的。然而，他没有料到与汉高帝所统领的东征大军一经交锋，便遭到如此惨重的失败。在形势不利的情况下，黥布没有向荆国、楚国撤退，以便寻找机会再与汉军交战，而是像薛公所预料的那样，选择了向南退走的下策。黥布兵败后渡过淮河向南撤退，撤退中曾多次停下来仓促地与汉军交战，但总是不顺利，一直未能站稳脚跟，而且他所统率的精锐部队也已损失殆尽，最后只带领百余人逃到长江以南。
长江毕竟是一道天堑，汉军追击到长江北岸，一时无法渡江继续追击。
黥布在走投无路的情况下，果真像薛公所预料的那样去投奔长沙王，以为这是自己唯一的生路。黥布投奔长沙王，是因为当年陈胜、吴广首倡反秦起义之时，黥布曾投奔番君吴芮，共同起兵反秦。当时，吴芮还把女儿嫁给黥布为妻。秦帝国灭亡后，项羽封吴芮为衡山王，封黥布为九江王。楚汉战争爆发后，黥布叛楚归附汉王，项羽把黥布的这位妻子杀害了。当黥布兵败投奔长沙时，吴芮早已死去，嗣立的是长沙哀王吴回（一说是长沙成王吴臣）。
长沙哀王吴回对黥布没有什么好感，关系亦不密切。他见黥布带领百余人亡命而来，怎肯为收留他一人而惹怒大汉皇帝，危害自身。于是，长沙哀王派人欺骗黥布，假装同他一道逃跑，引诱他逃往南越。黥布信以为真，跟随着逃到了番阳（今江西波阳县东）。番阳人在兹乡（波阳县境内乡名）的一个农家田舍中将黥布杀死。这位在秦汉之际勇冠三军、战功赫赫的一代枭将，便如此地结束了自己的一生。反叛汉王朝的黥布终于被灭掉了。
汉高帝封皇子刘长为淮南王，封贲赫为期思侯，随同高帝东征的将领们也都因战功得了不同的封赏。
淮南王黥布身死国除，汉高帝所分封的异姓诸侯王除了地处偏远、势力最小，又一向忠于汉王室的长沙王外，其余均已被消灭。西汉王朝的异姓诸侯王势力，至此已基本上被铲除了。
