据《史记·萧相国世家》记载：“及高祖起为沛公，何常为丞督事。”按楚国制度，县宰称“公”，故刘邦起兵占据沛县，称“沛公”，而“丞”则是各级官吏的主要助手，如郡丞、县丞等。萧何自跟随刘邦起兵后，“常为丞督事”，是说在沛公南征北战直至兵入关中这段时间内，萧何一直是作为沛公的主要助手，负责掌管沛公这支起义军的一切政务，其工作是相当繁杂而艰巨的。由于当时主要是行军作战，萧何所掌管的政务当然是为战事服务，因而他在这一期间的活动和功绩，史书没留下具体的记载。

当沛公率十万大军首先进入关中，接受秦王子婴投降并将军队开入咸阳后，在秦王朝业已灭亡的历史条件下，夺取全国政权的战略目标，事实上已提到以沛公为首的这一政治军事领导集团的议事日程之上。此刻，萧何以其远大的政治眼光，“独先人收秦丞相御史律令图书藏之”；又劝谏沛公不要感情用事，暂且接受封号，同时又提出了“养其民以致贤人，收用巴、蜀，还定三秦，天下可图”的正确路线，从而显示出萧何作为一位政治家的非凡才华。因而，当沛公接受项羽赐给他的汉王封号并率领大军来到汉中就国时，所做的第一件大事便是任命萧何为丞相。

在南郑的汉王府，汉王刘邦步出府门，环顾四周远方的高山，这时他才对汉中这块盆地有所体会。几万大军进入汉中，这狭小的汉中盆地怎可能成为将士们的用武之地？此时，他钦佩萧何在关中为他所制定的“养其民以致贤人，收用巴蜀”路线，是何等的英明而适时。这时，汉王认识到目前的首要任务是安定秩序，发展生产，招纳贤才，制定各项制度，征收赋税。总之，是积蓄力量，养精蓄锐，准备“还定三秦”。组织实施这一任务，主要落在萧何的肩上。

萧何在秦时任沛县主吏，早已显示出非凡的才华，政绩十分突出，当时泗水郡的郡监因此想要把他推荐到朝廷做官，但却被萧何所推辞。经过几年的战争风雨，特别是在咸阳收缴了秦王朝的档案文书之后，对于如何治理好汉中，“养其民以致贤人，收用巴蜀”，萧何早已是有所考虑，成竹在胸。至于萧何到汉中后在丞相职务上都制定了哪些制度，做了哪些具体工作，史书上没有留下具体的记载，但不外乎他在关中时所谈到的三个方面：

一是“养其民”，在关中及巴蜀地区安定秩序，发展生产，积蓄力量；

二是“收用巴蜀”，派官员到巴、蜀二郡安定秩序，发展生产，征收巴、蜀二郡的赋税作为军资，从巴蜀征召士卒以补充兵员；

三是“致贤人”，为汉王发现和推荐人才。在这方面，萧何所做出的巨大贡献是向汉王推荐韩信，建议拜韩信为统兵大将。